Histoire d’une découverte

HISTOIRE D’UNE DÉCOUVERTE

PCSK9
Protein Convertase Subtilisin/Kexin type 9
Le gène PCSK9 code pour une enzyme de type proprotéine convertase : la Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9). Derrière ce nom complexe, se cache en fait une protéine qui empêche le recyclage des récepteurs aux LDL (les LDL* qui transportent le cholestérol constituent le LDL-cholestérol, aussi appelé «mauvais cholestérol».) à la surface des cellules du foie (hépatocytes)1,2. PCSK9 augmente la concentration de LDL circulant et augmente les risques cardiovasculaires.3
C’est en 2003 que des équipes de chercheurs franco-canadiens ont localisé le gène PCSK9 sur le chromosome 1 du génome humain. La découverte des 1ères mutations de ce gène dans des familles françaises atteintes d’hypercholestérolémie familiale a montré l’implication de PCSK9 dans cette pathologie et a révélé un acteur majeur et méconnu du métabolisme du cholestérol.4 En 2004, la fonction de régulation sur les récepteurs aux LDL a été découverte, mais il aura fallu attendre 2006 pour que les chercheurs d’Amgen identifient le site de fixation de PCSK9 sur le récepteur aux LDL5,6. Amgen a significativement contribué à l’amélioration des connaissances sur PCSK9 en décrivant la structure cristalline de la protéine et en identifiant son site de fixation sur le récepteur aux LDL7. Depuis sa découverte il y a un peu plus de 15 ans, le rôle du gène PCSK9 comme acteur clé du métabolisme du cholestérol a été bien décrit.3
* LDL = Low density lipoprotein, lipoprotéine de faible densité.
Historique de la recherche sur PCSK9 4-7
hypercholestrol

Suggestions

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• Qu’est-ce que le cholestérol ? AMG_Site-rightaro
Références
  1. Qian Y-W, et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.
  2. Zhang D-W, et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612.
  3. Farnier M. The role of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in hyperlipidemia. Focus on therapeutic implications. Am J Cardiovasc Drugs. 2011;11:145-152.
  4. Abifadel M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156.
  5. Rashid S, et al. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking PCSK9. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:5374-5379.
  6. Cohen JC, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.
  7. Piper DE, et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure. 2007;15:545-552.