Le foie est responsable de l’élimination des LDL plasmatiques2 et constitue le site principal d’expression des récepteurs aux LDL (LDLR)3. Le complexe LDL-LDLR est internalisé dans l’hépatocyte diminuant ainsi le LDL circulant3. PCSK9 empêche le recyclage des récepteurs aux LDL.
La protéine PCSK9 plasmatique, principalement secrétée par le foie, l’intestin et le rein4, se fixe sur le LDLR. Le complexe LDL/LDLR/PCSK9 est internalisé, dirigé vers le lysosome et dégradé.
Plus de 1500 mutations ont été identifiées à ce jour et les mutations les plus fréquentes sont celles qui touchent le récepteur aux LDL (environ 70 % des cas).5
Mutations « Gain de fonction » de PCSK9
Chez certains patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale, il existe des mutations de type «Gain de fonction» qui renforcent la fonction de PCSK9 et se traduisent par une réduction du nombre de récepteurs aux LDL à la surface des hépatocytes. Cette mutation s’accompagne d’un accroissement des taux plasmatiques de LDL circulant et une aggravation du risque cardiovasculaire.4,6
Mutations « Perte de fonction » de PCSK9
En revanche, chez les patients porteurs de mutations de type «Perte de fonction» du gène PCSK9 (observée chez 1 à 3 % des patients des études)7,8, on observe de faibles taux circulants de PCSK9.9 Ces mutations s’accompagnent d’un taux faible de LDL circulant et ne provoquent pas d’effets graves observables.1,7,8
