PCKS9 : une cible clé

PCSK9 : UNE CIBLE CLÉ

Hypercholestrol
Le gène PCSK9 code pour une enzyme de type proprotéine convertase : la Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9)1.
Les données actuelles ont montré que la protéine PCSK9 est capable de réguler le taux cellulaire des récepteurs aux LDL (LDLR). En effet, la protéine PCSK9 se lie au récepteur aux LDL à la surface des hépatocytes (cellules du foie) et subit alors une endocytose avec le récepteur. Dans l’endosome, la baisse du pH augmente l’affinité de PCSK9 pour le récepteur, provoquant son orientation plutôt vers le compartiment de dégradation que vers celui de recyclage1.

Le rôle de PCSK9 dans la régulation du LDL-C

Le foie est responsable de l’élimination des LDL plasmatiques2 et constitue le site principal d’expression des récepteurs aux LDL (LDLR)3. Le complexe LDL-LDLR est internalisé dans l’hépatocyte diminuant ainsi le LDL circulant3. PCSK9 empêche le recyclage des récepteurs aux LDL.
La protéine PCSK9 plasmatique, principalement secrétée par le foie, l’intestin et le rein4, se fixe sur le LDLR. Le complexe LDL/LDLR/PCSK9 est internalisé, dirigé vers le lysosome et dégradé.
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Mutations génétiques du gène PCSK9

Plus de 1500 mutations ont été identifiées à ce jour et les mutations les plus fréquentes sont celles qui touchent le récepteur aux LDL (environ 70 % des cas).5
Mutations « Gain de fonction » de PCSK9
Chez certains patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale, il existe des mutations de type «Gain de fonction» qui renforcent la fonction de PCSK9 et se traduisent par une réduction du nombre de récepteurs aux LDL à la surface des hépatocytes. Cette mutation s’accompagne d’un accroissement des taux plasmatiques de LDL circulant et une aggravation du risque cardiovasculaire.4,6
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Mutations « Perte de fonction » de PCSK9
En revanche, chez les patients porteurs de mutations de type «Perte de fonction» du gène PCSK9 (observée chez 1 à 3 % des patients des études)7,8, on observe de faibles taux circulants de PCSK9.9 Ces mutations s’accompagnent d’un taux faible de LDL circulant et ne provoquent pas d’effets graves observables.1,7,8
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Références
  1. Farnier M. PCSK9: From discovery to therapeutic applications. Arch Cardiovasc Dis. 2014;107:58-66.
  2. Brown MS, et al. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232:34-47.
  3. Goldstein JL, et al. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
  4. Horton JD, et al. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177.
  5. Farnier M, et al. Diagnostic et traitement des hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA). Presse Med. 2013;42:930–950.
  6. Abifadel M, et al. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. Hum Mutat. 2009;30:520-529.
  7. Benn M, et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842.
  8. Cohen JC, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.
  9. Lakoski SG, et al. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2537-2543.